针对异常的谷胱甘肽代谢来根除人类急性髓性白血病细胞。
摘要来源：J Biol Chem。 2013 年 11 月 22 日；288(47):33542-58。 Epub 2013 年 10 月 2 日。PMID：24089526
摘要作者：Shanshan Pei、Mohammad Minhajuddin、Kevin P Callahan、Marlene Balys、John M Ashton、Sarah J Neering、Eleni D Lagadinou、Cheryl Corbett、Haobin Ye、Jane L Liesveld、Kristen M ODwyer、郑力、石雷、Patricia Greninger、Jeffrey Settleman、Cyril Benes、Fred K Hagen、Joshua Munger、Peter A Crooks、Michael W Becker、Craig T Jordan
文章隶属：裴珊珊
摘要：制定根除原代人急性髓性白血病 (AML) 细胞的策略是人类面临的重大挑战白血病研究领域。特别地，原始白血病细胞，通常被称为白血病干细胞，通常对多种形式的治疗无效。为了研究针对人类 AML 细胞的改进策略，我们比较了原始 (CD34(+)) 白血病与正常样本中调节氧化状态的分子机制。我们的数据表明，CD34(+) AML 细胞多种谷胱甘肽途径调节蛋白的表达升高，这可能是一种补偿白血病细胞氧化应激增加的机制。与这一观察结果一致，与正常CD34(+)细胞相比，CD34(+)AML细胞的还原型谷胱甘肽水平较低，氧化型谷胱甘肽水平升高。这些发现使我们推测 AML 细胞将对谷胱甘肽代谢的抑制高度敏感。为了验证这一前提，我们鉴定了小白菊内酯 (PTL) 或胡椒长明等化合物，它们可诱导几乎完全的谷胱甘肽耗尽和严重的细胞死亡h 在 CD34(+) AML 细胞中。重要的是，这些化合物仅诱导有限且短暂的谷胱甘肽消耗，并且对正常 CD34(+) 细胞的毒性显着降低。我们进一步确定 PTL 通过多因素机制扰乱谷胱甘肽稳态，其中包括抑制关键谷胱甘肽代谢酶（GCLC 和 GPX1）以及直接消耗谷胱甘肽。这些发现表明，原始白血病细胞对针对异常谷胱甘肽代谢的药物特别敏感，这是原代人类 AML 细胞的固有特性。