关于接受 HMG-CoA 还原酶抑制剂的狗产生的囊下晶状体混浊的病因学。
摘要来源：Exp Eye Res。 1990 年 1 月；50(1)：65-78。 PMID：2307197
摘要作者：R J Gerson、JS MacDonald、A W Alberts、J Chen、J B Yudkovitz、MD Greenspan、L F Rubin、D L Bokelman
文章隶属关系：Merck、Sharp 和Dohme 研究实验室，安全评估部，西点军校，PA 19486。
摘要：高风险管理不同剂量的羟甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶抑制剂会导致狗出现囊下晶状体混浊。虽然接受致白内障剂量的 HMG-CoA 还原酶抑制剂的狗的循环血清胆固醇浓度显着降低（血清总胆固醇降低 40-60%），但血清胆固醇与l 降低和白内障发生尚未建立。然而，事实证明，抑制剂的全身暴露（血浆药物水平）与所研究的各种化合物的致白内障潜力之间存在密切关系。对长期服用各种 HMG-CoA 还原酶抑制剂的狗的晶状体进行的分析显示，晶状体中存在低药物水平（低于 500 ng 当量 g-1），但在使用后与晶状体相关的药物量之间没有观察到相关性。慢性治疗和白内障的发展。此外，在长期服用HMG-CoA还原酶抑制剂的狗的透明晶状体和/或含有白内障的晶状体中没有观察到胆固醇含量或甾醇组成异常。在服用各种 HMG-CoA 还原酶抑制剂后，对房水和晶状体皮质中药物出现的动力学进行了评估，并表明通过以下化合物实现了稍高但不具有统计显着性的抑制剂峰值浓度：导致白内障的发病率较高。这些数据表明，高剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂可能通过产生对药物物质的大量全身暴露而增加晶状体通过房水对药物的暴露。这可能导致晶状体外皮质区域的抑制剂浓度增加，其中胆固醇合成至关重要，从而导致混浊的发生。不同化学结构的 HMG-CoA 还原酶抑制剂产生晶状体变化，合理地保证这些晶状体变化是基于机制的（即，此类化合物的生化作用机制的产物）。将这些发现外推到接受治疗剂量的患者可以进行有利的风险评估，因为临床使用的剂量要低得多，并且导致药物的全身暴露量要低得多。