Fisetin 通过抑制 ACSL4 介导的肾小管铁死亡来改善小鼠纤维化肾病。
摘要来源：Acta Pharmacol Sin。 2023 年 9 月 11 日。Epub 2023 年 9 月 11 日。PMID：37696989
摘要作者：王波、杨丽娜、杨乐天、梁彦、郭凡，付萍，马亮
文章来源：王博
摘要：肾脏纤维化是慢性肾脏病（CKD）进展的标志，目前尚无有效的抗纤维化治疗方法存在。最近的证据表明，肾小管铁死亡有助于 CKD 的发病机制，并伴有持续的促炎和促纤维化反应。我们之前报道过天然黄酮醇非瑟酮可减轻小鼠脓毒性急性肾损伤并预防高尿酸血症肾病。在这项研究中，我们研究了非瑟酮对纤维化肾病的治疗效果及其潜在的影响。ing 机制。我们在成年雄性小鼠中建立了腺嘌呤饮食诱导的和单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的 CKD 模型。对这两种类型的小鼠分别施用非瑟酮（50或100mg·kg·d，例如）3周或7天。实验结束时，对小鼠实施安乐死，并收集血液和肾脏进行分析。我们发现，给予非瑟酮可显着改善两种类型 CKD 小鼠的肾小管损伤、炎症和肾小管间质纤维化。在小鼠肾小管上皮 (TCMK-1) 细胞中，非瑟酮 (20μM) 处理可显着抑制腺嘌呤或 TGF-β1 诱导的炎症反应和纤维形成，并提高细胞活力。通过对铁死亡相关基因的定量实时 PCR 分析，我们证明非瑟酮治疗可抑制 CKD 小鼠肾脏以及受损 TCMK-1 细胞中的铁死亡，如 ACSL4、COX2 和 HMGB1 减少以及 GPX4 增加所证明。漆黄素治疗有效完全恢复线粒体形态的超微结构异常，并恢复 CKD 小鼠肾脏中升高的铁、降低的 GSH 和 GSH/GSSG 以及升高的脂质过氧化物 MDA。值得注意的是，铁死亡关键标志物 ACSL4 的异常高表达在 CKD 患者（IgAN、MN、FSGS、LN 和 DN）以及腺嘌呤或 UUO 诱导的 CKD 小鼠以及受伤的 TCMK-1 的肾小管中得到证实。细胞。在腺嘌呤和 TGF-β1 处理的 TCMK-1 细胞中，ACSL4 敲低抑制肾小管铁死亡，而 ACSL4 过表达则阻断非瑟汀的抗铁死亡作用，并逆转非瑟汀的细胞保护、抗炎和抗纤维化作用。总之，我们揭示了非瑟酮肾保护作用的一个新方面，即抑制 ACSL4 介导的肾小管铁死亡，对抗纤维化肾病。