褪黑素和猪苓酸 A 联用通过调节 AKI 至 CKD 中 Smad3 和 β-catenin 通路的相互作用抑制肾纤维化连续体。
摘要来源：Ther Adv Chronic Dis。 2019;10:2040622319869116。 Epub 2019 年 8 月 14 日。PMID：31452866
摘要作者：陈丹干、曹刚、赵辉、陈林、杨天、王明、Nosratola D Vaziri、郭彦、赵英勇
文章所属单位：陈丹干
摘要：背景：<急性肾损伤（AKI）是进展为慢性肾脏病（CKD）和肾纤维化的主要危险因素之一。然而，有效的治疗方法仍然知之甚少。在这里，我们检查了肾脏保护作用研究了褪黑素和从肾缺血再灌注损伤模型中表层分离的猪苓酸A（PAA）的作用，并研究了联合治疗对TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin相互作用的影响(IRI) 和缺氧/复氧 (H/R) 或 TGF-β1 诱导的 HK-2 细胞。
方法：Western blot和免疫组化染色用于检测蛋白表达，而qRT-PCR用于检测mRNA表达。采用免疫共沉淀、染色质免疫沉淀、RNA干扰和荧光素酶报告基因分析等方法探讨PAA和褪黑素的肾脏保护作用机制。
结果：PAA 和联合治疗表现出肾脏保护和抗纤维化作用，但在 AKI 到 CKD 连续过程中潜在的机制是不同的。褪黑素抑制 Smad 依赖性和 Smad 独立途径，而 PAA 通过破坏 Smad3 与 TGFβRI 和 SARA 的相互作用来选择性抑制 Smad3 磷酸化。进一步的研究表明，褪黑素和PAA的抑制作用部分依赖于Smad3，尤其是PAA。褪黑素和 PAA 还抑制 Wnt/β-catenin 通路及其促纤维化下游靶标，PAA 表现更好。我们进一步确定IRI诱导核Smad3/β-catenin复合物，而褪黑素和PAA干扰Smad3和β-catenin的相互作用，补充PAA可以增强褪黑素对TGF-β/Smad和Wnt/β的抑制作用-连环蛋白途径。
结论： 联合褪黑激素和 PAA 为治疗 AKI 到 CKD 连续过程中的肾纤维化提供了一种有前景的治疗策略。