适应性能量代谢的破坏和核糖体 p-S6K1 水平升高导致 INCL 发病机制：白藜芦醇部分缓解。
摘要来源：Hum Mol Genet。 2011 年 3 月 15 日；20(6):1111-21。 Epub 2010 年 12 月 28 日。PMID：21224254
摘要作者：Hui Wei、Zhongjian Zhang、Arjun Saha、Shiyong Peng、Goutam Chandra、 Zenaide Quezado、Anil B Mukherjee
文章隶属关系：同等贡献。
摘要：婴儿神经元蜡样质脂褐质沉积症 (INCL) 是一种破坏性神经退行性溶酶体贮积病。尽管我们知道棕榈酰蛋白硫酯酶 1 (PPT1) 缺陷会导致 INCL，但神经变性和这些患者寿命急剧缩短的分子机制仍然知之甚少。因此，目前尚无针对该疾病的有效治疗方法。我们之前报道过氧化在模拟 INCL 的 INCL 成纤维细胞和 Ppt1 敲除 (Ppt1-KO) 小鼠的神经元中，应激介导的线粒体异常激活了 Caspases-9 凋亡途径。由于线粒体在维持细胞能量稳态中发挥着关键作用，我们假设氧化应激介导的能量代谢和稳态破坏可能导致 INCL 发病机制。我们在此报告，在培养的 INCL 成纤维细胞和 Ppt1-KO 小鼠的脑组织中，NAD（+）/NADH 比率、磷酸化-AMPK（p-AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）的水平) coactivator-1α (PGC-1α) 和沉默信息调节器 T1 (SIRT1) 显着下调。这提示能量代谢的AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路存在异常。此外，我们发现，在 INCL 成纤维细胞和 Ppt1-KO 小鼠中，与寿命呈负相关的磷酸化 S6K-1 (p-S6K1) 水平显着升高。最重要的是，白藜芦醇 (RSV)抗氧化多酚，提高了 INCL 成纤维细胞和 Ppt1-KO 小鼠中的 NAD(+)/NADH 比值、ATP、p-AMPK、PGC-1α 和 SIRT1 水平，同时降低了 p-S6K1 水平，显示出适度的增加在寿命中。我们的研究结果表明，适应性能量代谢的破坏和 p-S6K1 水平的增加是 INCL 发病机制的促成因素，并提供了原理证明，即缓解这些异常的小分子（例如 RSV）可能具有治疗潜力。