缺氧增加人胰腺癌细胞对吉西他滨诱导的细胞凋亡的抵抗力。
摘要来源：Am J Gastroenterol。 1985 年 9 月；80(9)：678-81。 PMID：15073105
摘要作者：Kenji Yokoi、Isaiah J Fidler
摘要：目的：缺氧，常见位于实体瘤的中心，通过激活调节细胞增殖、血管生成和凋亡的信号通路与化疗耐药相关。我们确定缺氧是否可以通过激活磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt、MEK/丝裂原激活蛋白激酶（细胞外信号调节激酶）[MAPK(Erk)] 来增强人胰腺癌细胞对吉西他滨诱导的细胞凋亡的抵抗力激酶 (MEK)] 和核因子 kappa B (NF-kappa B) 信号通路。实验设计：我们评估了 Akt 和 MA 的磷酸化常氧和低氧条件下 L3.6pl 人胰腺癌细胞中 PK(Erk)、NF-κ B 的 DNA 结合活性以及吉西他滨诱导的细胞凋亡。然后，我们检查了 PI3K 抑制剂 LY294002、MEK 抑制剂 U0126 和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 PKI 166 对这些信号通路和细胞凋亡诱导的影响。结果：缺氧条件增加了 L3.6pl 细胞中 Akt 和 MAPK(Erk) 的磷酸化以及 NF-kappa B DNA 结合活性。 LY294002 阻止 Akt 和 NF-kappa B 的激活，而 U0126 抑制 MAPK(Erk) 的活性，但不抑制 NF-kappa B。 Akt、NF-kappa B 和 MAPK(Erk) 的激活增加被 PKI 166 抑制。在缺氧条件下，L3.6pl 细胞对吉西他滨诱导的细胞凋亡具有抵抗力。添加 LY294002 或 PKI 166 消除了细胞对吉西他滨的耐药性，而 U0126 仅部分降低了这种耐药性。结论：这些数据表明，低xia主要通过PI3K/Akt/NF-kappa B通路和部分通过MAPK(Erk)信号通路诱导胰腺癌细胞对吉西他滨产生耐药性。由于 PKI 166 阻止了 PI3K/Akt/NF-kappa B 和 MAPK(Erk) 通路的激活，因此这种酪氨酸激酶抑制剂与吉西他滨的组合应该是治疗胰腺癌的有效疗法。