桦木酸异羟肟酸具有神经保护作用，可诱导蛋白磷酸酶 2A 依赖性 HIF-1α 稳定和转录后作用脯氨酰水解酶 2 的去磷酸化。
摘要来源：神经治疗学。 2021 07 ;18(3):1849-1861。 Epub 2021 年 8 月 2 日。PMID：34339019
摘要作者：María E Prados、Alejandro Correa-Sáez、Juan D Unciti-Broceta、Martín Garrido-Rodríguez、Carla Jimenez-Jimenez、Massimiliano Mazzone、Alberto Minassi、Giovanni Appendino、Marco A Calzado、Eduardo Muñoz
文章隶属关系：María E Prados
摘要：亨廷顿病 (HD) 是一种神经退行性疾病，其特征是不必要的舞蹈症运动、行为和精神障碍以及痴呆症。活跃的通过药理学抑制缺氧诱导因子 (HIF) 脯氨酰羟化酶 (PHD) 来调节缺氧反应途径是治疗神经退行性疾病（包括 HD）的一种有前途的方法。在此，我们研究了化合物桦木酸异羟肟酸 (BAH)（一种桦木酸的低氧模拟衍生物）的作用机制，以及使用补充方法对抗纹状体神经变性的功效。首先，我们展示了 BAH 改变 PHD2 脯氨酰羟化酶活性，从而直接影响 HIF-1α 稳定性的分子机制。 BAH 处理可减少 Ser-125 残基上的 PHD2 磷酸化，该磷酸化负责控制其水解酶活性。 BAH 引起的 HIF 激活被冈田酸和 LB-100 抑制，表明蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 参与了 BAH 的作用机制。此外，在携带亨廷顿蛋白突变形式的纹状体细胞中，BAH 稳定了 HIF-1α 蛋白，诱导 Vegf 和 Bnip3 基因表达并防止线粒体毒素诱导的细胞毒性。药代动力学分析表明，BAH具有良好的脑穿透性，在3-硝基丙酸诱导的纹状体神经变性小鼠模型中进行的实验表明，BAH改善了临床症状。此外，BAH 还可以防止神经元损失，减少反应性星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活，抑制促炎标记物的上调，并改善大脑的抗氧化防御能力。综上所述，我们的结果表明 BAH 能够激活 PP2A/PHD2/HIF 通路，这可能对 HD 以及其他神经退行性疾病的治疗具有重要意义。