摘要标题：
棉酚是一种新型 VCP 调节剂，通过促进 VCP/p97-LC3-mHTT 复合物的形成，诱导突变型亨廷顿蛋白自噬降解。
摘要来源：药学学报。 2021 年 1 月 25 日。Epub 2021 年 1 月 25 日。PMID：33495516
摘要作者：李晓静、张媛媛、玉华付，张浩，李鹤轩，李全富，李海灵，谭仁克，蒋晨晓，蒋伟，李增霞，罗成，卢伯勋，党勇军
文章归属：李晓静
摘要：亨廷顿病 (HD) 是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由突变亨廷顿蛋白的毒性聚集体引起（mHTT）在大脑中。降低 mHTT 是治疗 HD 的潜在策略。含 Valosin 的蛋白 (VCP/p97) 是蛋白质稳态的重要调节因子，可通过蛋白酶体和自噬调节受损蛋白质的降解途径。由于 VCP 与 HD 以及其他神经退行性疾病的发病机制有关，因此特异性调节 VCP 活性的小分子可能对 HD 患者具有治疗益处。在本研究中，我们建立了一种用于 VCP ATP 酶活性测量的高通量筛选生化测定法，并鉴定了中国临床批准的药物棉酚作为 VCP 的新型调节剂。醋酸棉酚在体外以剂量依赖性抑制 VCP 的酶活性，IC 值为 6.53±0.6μM。我们进一步证明棉酚直接结合到 VCP 的 N 和 D1 结构域之间的界面。醋酸棉酚治疗不仅降低了 HD 患者 iPS 衍生的 Q47 纹状体神经元和 HD 敲入小鼠纹状体细胞中的 mHTT 水平并挽救了 HD 相关表型，而且改善了果蝇和小鼠 HD 模型的运动功能缺陷。综上所述，醋酸棉酚通过功能获得方式诱导 VCP-LC3-mHTT ter 的形成nary复合物，触发mHTT的自噬降解。这项研究揭示了一种治疗 HD 的新策略，并提出了将现有药物重新用作神经退行性疾病新疗法的可能性。