HMG-CoA 还原酶抑制剂诱发的大鼠肌病：环孢素 A 相互作用及机制研究。
摘要来源：J Pharmacol Exp Ther。 1991 年 6 月；257(3)：1225-35。 PMID：1904494
摘要作者：P F Smith、R S Eydelloth、S J Grossman、R J Stubbs、M S Schwartz、J I Germershausen、K P Vyas、P H Kari、J S MacDonald
文章所属机构：宾夕法尼亚州西点默克夏普和多姆研究实验室安全评估部。
摘要：最近的临床证据表明骨骼肌的潜力人类用 HMG-CoA 还原酶抑制剂 (HMGRI) 治疗后的毒性。虽然单一疗法中药物引起的骨骼肌毒性的发生率非常低（0.1-0.2%），但在与免疫抑制剂、环孢素 A (CsA) 以及可能与某些其他降血脂药物联合治疗后，其发生率可能会增加。在在 Sprague-Dawley 大鼠中，结构相似的 HMGRI（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和 L-647、318）的药理学相当剂量（150-1200 mg/kg/天）会导致剂量相关的发病率和严重程度增加骨骼肌退化。身体症状包括食欲不振、活动减少、体重减轻、局部脱发和死亡。为了评估 HMGRI 和 CsA 之间的相互作用，开发了 CsA 诱导的胆汁淤积大鼠模型。在这个为期两周的模型中，CsA（10 mg/kg/天）明显增强了 HMGRI 的骨骼肌毒性。单独给予时不产生骨骼肌毒性的 HMGRI 剂量在与 CsA 共同给药时会导致 75% 至 100% 的肌病发生率（非常轻微到显着的骨骼肌变性）。典型的光镜变化包括急性损伤区域的肌纤维坏死伴间质水肿和炎症浸润。肌肉的组织化学特征病变表明 2B 型纤维（主要是糖酵解白色纤维）对这种毒性最敏感，但随着长期给药，所有纤维类型最终都会受到影响。在用各种 HMGRI +/- CsA 治疗的大鼠中进行的药代动力学研究结果表明，CsA 的共同给药改变了这些化合物的处置，导致全身暴露增加（例如，血浆药物浓度与时间曲线下面积 - AUC 增加）和随之而来的骨骼肌药物水平增加（高达 13 倍）。在肝微粒体代谢水平上评估 HMGRI、洛伐他汀和 CsA 之间的潜在相互作用表明，CsA 不会抑制雌性大鼠分离的微粒体中洛伐他汀的代谢。根据上述发现，HMGRI 诱导的肌病似乎是大鼠的一种类效应，CsA 由于清除率改变和组织暴露增加而增强这种效应。胆汁淤积协会与 CsA 和 HMGRI 一起使用可能会形成消除减少和由此导致的全身暴露升高的基础。此外，这种毒性是肌纤维选择性的，可能与骨骼肌能量代谢受损有关。