褪黑素介导的 Sirt3 上调可通过激活 MT1-PI3K/AKT-PGC-1α 信号通路减轻氟化钠诱导的肝毒性。
摘要来源：Free Radic Biol Med 。 2017 年 11 月；112:616-630。 Epub 2017 年 9 月 11 日。PMID：28912098
摘要作者：宋超、赵嘉敏、付贝贝、李丹、毛廷超、彭伟、吴海波，张勇
文章来源：宋超
摘要：线粒体活性氧（ROS）的产生与肝脏氟化物毒性的发病机制有关。褪黑激素是一种在松果体中合成的吲哚胺，此前已被证明可以防止氟化钠 (NaF) 引起的肝毒性。本研究探讨了褪黑素预处理对 NaF 诱导的肝毒性的保护作用，并阐明了褪黑素介导的保护作用的潜在机制。减少线粒体褪黑素产生的 ROS 显着减弱了 NaF 诱导的 L-02 细胞中 NADPH 氧化酶 4 (Nox4) 的上调和细胞毒性。褪黑素通过上调 Sirtuin 3 (Sirt3) 的表达水平及其活性来发挥其保肝作用。褪黑激素通过促进Sirt3介导的脱乙酰化来增加锰超氧化物歧化酶（SOD2）的活性，并通过Sirt3调节的叉头盒O3（FoxO3a）的DNA结合活性促进SOD2的表达，从而抑制NaF诱导的线粒体ROS的产生。值得注意的是，褪黑激素增加的过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）激活了Sirt3的表达，而Sirt3的表达受到定位于Sirt3启动子区域的雌激素相关受体（ERR）结合元件（ERRE）的调节。细胞信号通路分析系统和特定通路抑制的分析表明，褪黑素通过激活 PI3K/AKT 信号通路来增强 PGC-1α 的表达。重要的是，抑制褪黑素受体 (MT)-1 阻断褪黑激素激活的 PI3K/AKT-PGC-1α-Sirt3 信号传导。机制研究表明，褪黑激素的保护作用与 JNK1/2 磷酸化的下调有关。我们的研究结果为褪黑素减轻 NaF 诱导的肝毒性提供了理论依据，这种毒性部分是通过激活 Sirt3 通路介导的。