Poricoic Acid A 通过上调 Sirt3 和促进 β-catenin K49 抑制 UUO 大鼠肾成纤维细胞活化和间质纤维化脱乙酰化。
摘要来源：Acta Pharmacol Sin。 2023 年 5 月；44(5):1038-1050。 Epub 2022 年 12 月 5 日。PMID：36470978
摘要作者：陈丹干、陈林、郭彦、吴夏青、赵婷婷、赵海灵，张浩军，严美华，张国强，李平
文章来源：陈丹干
摘要：肾间质纤维化是各种慢性肾脏病至终末期肾病的共同病理过程。抑制成纤维细胞活化可减轻肾间质纤维化。我们之前的研究表明，卟啉酸 A (PAA)从茯苓中提取的物质是一种有效的抗纤维化剂。在本研究中，我们研究了PAA对肾成纤维细胞活化和间质纤维化的影响及其潜在机制。单侧输尿管梗阻（UUO）可诱发大鼠或小鼠肾间质纤维化。 UUO大鼠给予PAA（10mg·kg·d，i.g.）1或2周。在用TGF-β1处理的正常肾成纤维细胞（NRK-49F细胞）中建立肾纤维化的体外模型。我们发现，在体内和体外模型中，PAA 治疗可挽救 Sirt3 表达，并显着减弱肾成纤维细胞活化和间质纤维化。在TGF-β1处理的NRK-49F细胞中，我们证明Sirt3使β-连环蛋白（成纤维细胞活化的关键转录因子）去乙酰化，然后加速其泛素依赖性降解，从而抑制促纤维化下游靶标的蛋白表达和启动子活性基因（twist、snail1、MMP-7 和 PAI-1）减轻成纤维细胞活化； β-catenin 的赖氨酸 49 (K49) 负责 Sirt3 介导的 β-catenin 脱乙酰化。在分子对接分析中，我们发现了Sirt3和PAA之间潜在的相互作用。在体内和体外模型中，PAA 对 Sirt3 的药理学激活通过促进 β-catenin K49 脱乙酰化显着抑制肾成纤维细胞活化。在 UUO 小鼠和 NRK-49F 细胞中，Sirt3 过度表达增强了 PAA 的抗纤维化作用，而 Sirt3 敲低则削弱了该作用。综上所述，PAA 通过上调 Sirt3 并诱导 β-catenin K49 脱乙酰化来减弱肾成纤维细胞活化和间质纤维化，这凸显了 Sirt3 作为肾成纤维细胞活化和间质纤维化的一个有前景的治疗靶点。