异常癫痫相关突变体 Nav1.6 钠通道活性可以用大麻二酚作为靶点。
摘要来源：大脑。 2016 年 6 月 5 日。Epub 2016 年 6 月 5 日。PMID：27267376
摘要作者：Reesha R Patel、Cindy Barbosa、Tatiana Brustovetsky、Nickolay Brustovetsky、Theodore R Cummins
文章隶属关系：Reesha R Patel
摘要：在具有不同癫痫表型的患者中已发现电压门控钠通道的大脑亚型突变。临床上，这些患者通常对经典抗癫痫药反应不佳，并且许多患者仍然难以治疗。外源性和内源性大麻素已被证明可以靶向电压门控钠通道，而大麻二酚最近因其在治疗儿童癫痫方面的潜在功效而受到关注。在这项研究中，我们进一步研究了cann的能力abinoids 调节来自野生型和癫痫相关突变电压门控钠通道的钠电流。我们首先通过获得全细胞补丁来确定 Nav1.1（精氨酸 1648 变为组氨酸，天冬酰胺 1788 变为赖氨酸）和 Nav1.6（天冬酰胺 1768 变为天冬氨酸，亮氨酸 1331 变为缬氨酸）中癫痫相关错义突变的生物物理后果使用 200μM 钳夹记录人胚胎肾 293T 细胞移液器溶液中的 Navβ4 肽可诱导复苏的钠电流。复苏钠电流是一种非典型的近阈值电流，预计会增加神经元兴奋性，并与多种兴奋性障碍有关。我们发现 Nav1.6 中的两种突变都显着增加了复活电流，而 Nav1.1 中的突变却没有。然后，我们检查了大麻二酚和大麻二酚对野生型和突变型通道的峰值瞬时电流和复活电流的影响。有趣的是，我们发现大麻二酚可以优先lly 的目标是恢复钠电流超过野生型 Nav1.6 产生的峰值瞬态电流以及 Nav1.6 突变通道产生的异常恢复和持续电流。为了进一步验证我们的发现，我们检查了大麻二酚对纹状体神经元内源性钠电流的影响，同样，我们发现大麻二酚对复苏和持续电流的抑制作用。此外，当前的钳记录显示大麻二酚降低了纹状体神经元的整体动作电位放电。这些发现表明，大麻二酚可能至少部分通过其对电压门控钠通道的作用发挥其抗惊厥作用，而复苏电流可能是治疗癫痫综合征的一个有希望的治疗靶点。