非诺贝特对大鼠肝脏支链α-酮酸脱氢酶复合物的不良影响。
摘要来源：毒理学。 2009 年 12 月 21 日；266(1-3):1-5。 Epub 2009 年 10 月 9 日。PMID：19819289
摘要作者：Malgorzata Knapik-Czajka、Anna Gozdzialska、Jerzy Jaskiewicz
文章隶属：雅盖隆大学医学院药学院分析生物化学系，Mediczna 9 St., 30-688 Krakow, Polish。 [电子邮件受保护]
摘要：支链 alpha -酮酸脱氢复合物（BCKDH）是缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸分解代谢的调节酶。其活性主要通过特定 BCKDH 激酶 (BDK) 和磷酸酶 (BDP) 实现的共价修饰来调节。我们的研究目标是研究增加非诺贝特剂量对大鼠肝脏中 BDK 和 BCKDH 活性的影响。将非诺贝特连续 14 天给予 Wistar 雄性大鼠（喂食含有 8% 蛋白质的饲料），每日剂量之一：5、10、20 和 50mg/kg。对照组仅给予载体（0.3％甲基纤维素）。通过分光光度法测定 BDK 活性以及实际 BCKDH 活性和总 BCKDH 活性，并通过蛋白质印迹测定 BDK 蛋白量。在给予非诺贝特的大鼠中，BDK 活性降低了 61%、64%、66% 和 89% (p<0.0001)。 BDK 蛋白表达的变化与 BDK 活性的变化不对应。 BCKDH 复合物实际活性高出 3.7+/-0.3、4.1+/-0.1、4.6+/-0.3 和 4.0+/-0.3 倍 (p<0.0001)，BCKDH 总活性高出 1.3+/-0.1、1.3+/-0.1 ，与对照组相比高 1.5+/-0.1 和 1.3+/-0.1 倍（p<0.001）。 BCKDH 活性状态（活性、去磷酸化形式的百分比）增加 2.8+/-0.2、3.1+/-0.1、3.2+/-0.1 和 3.0+/-0.1fold（p<0.0001）。此外，非诺贝特从10mg/kg/天的剂量开始可防止体重增加，并以剂量依赖性方式诱导肝肿大。由此可见，在蛋白限制条件下，非诺贝特从最低剂量开始抑制翻译后水平的BDK活性，并增加BCKDH活性状态。可以想象，非诺贝特通过刺激支链氨基酸（BCAA）的分解代谢来降低其水平。由于亮氨酸在上调肌肉蛋白质合成代谢中发挥着重要作用，因此该氨基酸水平的降低可能是非诺贝特治疗期间观察到的肌病病理机制的因素之一。