Harmine 通过选择性靶向致癌突变 Ras/Raf 来抑制过度激活的 Ras-MAPK 通路

单击此处阅读完整文章。

Harmine 通过选择性靶向致癌突变 Ras/Raf 来抑制过度激活的 Ras-MAPK 通路。

Cancer Cell Int。 2019 年；19:159。 Epub 2019 年 6 月 11 日。PMID：31198408

吉娇娇、袁江、郭晓宇、季瑞芳、全庆华、丁美、李霞、刘永刚

吉娇娇摘要：

背景：突变激活的 Ras 蛋白与多种人类癌症密切相关。因此，人们一直在深入研究用于癌症治疗的抗Ras疗法。编码 LET-60 的唯一 Ras 基因可调节外阴发育。虽然功能丧失导致外阴衰竭形成，-() 等位基因包含一个模仿人类癌症中发现的 Ras 密码子 13 突变的错义突变，导致额外的外阴组织，一种名为 Muv（多外阴）的表型。

方法：利用-()易于评分的Muv表型，我们采用了逐步筛选的方法（从粗提物到活性物质）活性天然化合物的馏分）来寻找致癌 Ras 的抑制剂。 Ras 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 通路中其他关键成分的突变体用于鉴定其他候选靶点。

结果：从植物中分离出来的天然化合物去氢骆驼蓬碱被发现可以抑制-()的 Muv 表型。此外，去氢骆驼蓬碱还针对 Ras/MAPK 通路的过度激活，特别是由 LET-60/Ras 及其直接下游分子 LIN-45/Raf 的过度表达或突变形式引起的。最后，去氢骆驼蓬碱可以被吸收到蠕虫体内，并可能以其天然形式发挥作用，而不需要代谢激活。

结论：总而言之，我们首次在模型系统中揭示了去氢骆驼蓬碱的抗Ras活性。我们的研究结果揭示了去氢骆驼蓬碱潜在的抗癌机制，这可能有助于治疗与致癌 Ras 突变相关的特定人类癌症。