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喜树碱通过 GDF15 诱导有效治疗小鼠肥胖。
摘要来源：PLoS Biol。 2022 02 ;20(2):e3001517。 Epub 2022 年 2 月 24 日。PMID：35202387
摘要作者：陆军峰、孟庆祝、谢宝才、石晓辰、刘欢、张瑞新、夏波、吴姜伟
文章所属单位：Jun Feng Lu
摘要：生长分化因子 15 (GDF15) 的循环水平升高已被证明可以通过激活后脑受体胶质源性神经营养因子 (GDNF) 受体来减少食物摄入并降低体重啮齿动物和非人灵长类动物中存在α样肽（GFRAL），因此内源性诱导该肽有望用于肥胖治疗。在这里，通过计算机模拟药物 SC通过重新研究方法，我们发现小分子喜树碱（CPT）是一种 GDF15 诱导剂，它是一种先前发现的具有潜在抗肿瘤活性的药物。口服 CPT 给药可增加饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠和遗传性 ob/ob 小鼠的循环 GDF15 水平，通过激活综合应激反应，Gdf15 表达主要在肝脏中升高。与 GDF15 的厌食作用一致，CPT 抑制食物摄入，从而降低肥胖小鼠的体重、血糖和肝脂肪含量。相反，当 Gdf15 被中和抗体或 AAV8 介导的肝脏特异性敲低抑制时，CPT 就会失去这些有益作用。同样，尽管 GDF15 水平较高，但 CPT 未能减少 GDF15 特异性受体 GFRAL 缺陷小鼠的食物摄入量和体重。总之，这些结果表明 CPT 通过激活 GDF15-GFRAL 通路而成为一种有前景的抗肥胖药物。