雷公藤甲素在携带 T315I 突变的 STI571 耐药慢性粒细胞白血病细胞中抑制 Bcr-Abl 转录并诱导细胞凋亡。
摘要来源：Clin Cancer Res。 2009 年 3 月 1 日；15(5)：1686-97。 Epub 2009 年 2 月 24 日。PMID：19240172
摘要作者：施宪平、金艳丽、程超、张辉、邹外一、郑勤、中正路、陈琪、赖英荣、潘景轩
摘要：目的：STI571 耐药性是慢性粒细胞白血病 (CML) 患者面临的一个新问题。 Bcr-Abl 激酶结构域的突变是 STI571 获得性耐药的主要机制。在本研究中，我们研究了雷公藤甲素对携带 Bcr-Abl-T315I 或野生型 Bcr-Abl 的 CML 细胞的细胞存活或凋亡的影响。实验设计：CML 细胞系（KBM5 与 KBM5-T315I、BaF3-Bcr-Abl 与 BaF3-Bcr-Abl-T315I 相比）和原代细胞系使用雷公藤甲素处理来自对 STI571 临床耐药的 CML 患者的细胞，并对其生长、凋亡和信号转导进行分析。裸鼠异种移植模型也用于评估抗肿瘤活性。结果：雷公藤甲素可有效下调 CML 细胞中 Bcr-Abl 的 mRNA 和蛋白质水平，与 caspase 或蛋白酶体激活无关。它诱导 Bcr-Abl-T315I CML 细胞和来自对 STI571 临床耐药的 CML 患者的原代细胞发生线粒体依赖性细胞凋亡。此外，雷公藤甲素还能抑制裸鼠异种移植物中 STI571 敏感的 KBM5 和 STI571 耐药的 KBM5-T315I CML 细胞的生长。雷公藤甲素还下调 CML 细胞中生存素、Mcl-1 和 Akt 的表达，这表明它可能具有多个靶点。结论：这些研究结果表明，雷公藤甲素是一种很有前景的药物，可以克服 STI571 耐药性 CML 细胞，并有必要对雷公藤甲素衍生物与 Bcr-Abl-T31 联合治疗 CML 进行临床试验。5I突变。