大麻素受体 CB2 在乳腺癌 HER2 促癌信号传导中的作用。
摘要来源：J Natl Cancer Inst. 2015 年 6 月；107(6)：djv077。 Epub 2015 年 4 月 8 日。PMID：25855725
摘要作者：Eduardo Pérez-Gómez、Clara Andradas、Sandra Blasco-Benito、María M Caffarel、Elena García-Taboada、María Villa-Morales、Estefanía Moreno、Sigrid Hamann、Ester Martín-Villar , 胡安娜·M·弗洛雷斯, 安东尼娅·温纳斯, 易卜拉欣·阿尔卡图, 沃尔夫拉姆·克拉珀, 克里斯托夫·罗肯, 彼得·布朗塞特, 埃尔玛·斯蒂克勒, 安妮特·施塔布勒, 马雷特·鲍尔, 诺伯特·阿诺德, 若阿金·索里亚诺, 曼努埃尔·佩雷斯-马丁内斯, 迭戈·梅吉亚斯, 杰马·莫雷诺-布埃诺, 西尔维娅·奥尔特加-Gutiérrez、Marta Artola、Henar Vázquez-Villa、Miguel Quintanilla、José Fernández-Piqueras、Enric I Canela、Peter J McCormick、Manuel Guzmán、Cristina Sánchez
文章隶属关系：Eduardo Pérez-Gómez
摘要：背景：大麻素受体的药理学激活可在不同癌症模型中引发抗肿瘤反应。然而，这些受体在肿瘤生理病理学中的生物学作用仍不清楚。
方法：我们分析了 CB2 大麻素受体1997 年至 2010 年间在基尔、蒂宾根和弗莱堡大学医院手术的两个系列（共 166 个和 483 个乳腺肿瘤样本）中的蛋白质表达，以及先前发表的 DNA 微阵列数据集中的 CB2 mRNA 表达。通过生成表达人 V-Erb-B2 禽类成红细胞白血病病毒癌基因同源物 2 (HER2) 大鼠直系同源物 (neu) 且缺乏 CB2 的小鼠系，并通过多种生化和细胞生物学方法，研究了 CB2 在肿瘤发生中的作用在培养物和体内的人乳腺癌细胞中，通过 si/shRNA 和过表达质粒调节 CB2 表达。 CB2-HER2分子相互作用研究通过共定位、共免疫沉淀和邻近连接测定死亡。统计检验是双面的。
结果：我们显示 HER2+ 乳腺肿瘤中 CB2 表达升高与贫困患者之间存在关联预后（总体生存率降低，风险比 [HR] = 0.29，95% 置信区间 [CI] = 0.09 至 0.71，P = 0.009）和局部复发概率更高（HR = 0.09，95% CI = 0.049 至 0.54） ，P = .003）并发生远处转移（HR = 0.33，95% CI = 0.13 至 0.75，P = .009）。我们还证明 CB2 的基因失活会损害 MMTV-neu 小鼠肿瘤的生成和进展。此外，我们发现 HER2 通过 ERK 级联激活转录因子 ELK1 来上调 CB2 表达，并且增加的 CB2 表达会激活酪氨酸激酶 c-SRC 水平的 HER2 促癌信号传导。最后，我们展示了 HER2 和 CB2 在癌细胞中形成异聚体。
结论：我们的研究结果揭示了 CB2 作为乳腺癌 HER2 促癌信号转导的关键调节因子发挥着前所未有的作用，并且表明 CB2 可能是一种生物标志物这些肿瘤的预后价值。