隐丹参酮通过抑制 KRAS 激活的胰腺癌细胞中的脂肪生成和促进活性氧产生来抑制肿瘤发生。
摘要来源：Int J Oncol 。 2022 年 9 月；61(3)。 Epub 2022 年 7 月 27 日。PMID：35894141
摘要作者：Tokio Terado、Chul Jang Kim、Akiyo Ushio、Kahori Minami、Yukihiro Tambe、Susumu Kageyama、Akihiro Kawauchi、Toshiyuki Tsunoda、Senji Shirasawa、Hiroyuki Tanaka、Hirokazu Inoue
文章归属：Tokio Terado
摘要：丙酮酸脱氢酶激酶 4 (PDK4) 是能量代谢的重要调节因子。此前，通过特异性小干扰RNA（siRNA）敲低PDK4已被证明可以抑制Kirsten大鼠肉瘤病毒的表达l 癌基因同源物 (KRAS) 与肺癌和结直肠癌细胞的生长，表明 PDK4 通过改变能量代谢而成为癌症治疗的一个有吸引力的靶标。作者之前报道了一种新型小分子隐丹参酮 (CPT)，它能抑制 PDK4 活性，从而抑制 KRAS 激活的人胰腺癌细胞和结直肠癌细胞的三维 (3D) 球体形成和肿瘤发生。本研究通过改变具有突变型和野生型 KRAS 的人胰腺癌细胞系和结肠癌细胞系中的谷氨酰胺和脂质代谢，研究了喜树碱 (CPT) 诱导肿瘤抑制的分子机制。与含有野生型 KRAS 的癌细胞相比，喜树碱 (CPT) 的抗肿瘤作用在含有突变型 KRAS 的癌细胞中更为明显。在含有突变型 KRAS 的胰腺癌细胞系 MIAPaCa-2 中，CPT 治疗可降低谷氨酰胺和脂质代谢，影响氧化还原调节并增加活性氧 (ROS) 的产生。抑制特定 siRNA 激活的 KRAS 减少了 3D 球体形成、乙酰辅酶 A 羧化酶 1 和脂肪酸合酶 (FASN) 的表达以及脂质合成。这种抑制还减少了谷胱甘肽-SH/谷胱甘肽二硫化物并增加了 ROS 的产生。 FASN 的敲低抑制了 MIAPaCa-2 细胞中的脂质合成，部分促进了 ROS 的产生并轻度抑制了 3D 球体的形成。这些结果表明，CPT 通过抑制脂质代谢并以突变 KRAS 依赖性方式促进 ROS 产生来减少肿瘤发生。这种 PDK4 抑制剂可以通过改变细胞代谢，作为 KRAS 驱动的顽固性癌症的新型治疗药物。