增加缺氧诱导因子-1α 的积累并降低转录活性介导雷公藤甲素的抗肿瘤作用。
摘要来源：Immunol Invest。 2010 年 1 月；39(2):159-70。 PMID：20932347
摘要作者：周兆利、罗志国、于兵、江一、陈一、冯建明、戴梅、佟林江、李正、李远超、丁健，苗泽宏
文章来源：中国科学院上海药物研究所药物研究国家重点实验室抗肿瘤药理研究室，上海201203。
摘要：背景：缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 是减少 O2 可用性的关键转录因子，已被证明广泛参与肿瘤存活、侵袭性进展、耐药性和血管生成。因此它被认为是一种潜在的抗癌药物目标。雷公藤甲素是中药雷公藤中生物活性的主要成分。雷公藤甲素具有广谱抗癌、抗血管生成和耐药规避活性，具有巨大的癌症化疗潜力。雷公藤甲素抑制的许多生物分子已被视为其可能的靶标。然而，雷公藤甲素的抗癌作用机制仍有待进一步研究。本研究以人卵巢SKOV-3癌细胞为模型，探讨雷公藤甲素对HIF-1α的影响。结果：雷公藤甲素在不同条件下可抑制SKOV-3细胞增殖，同时增强SKOV-3、A549和DU145细胞中HIF-1α蛋白的积累。雷公藤甲素不会改变 SKOV-3 细胞中 HIF-1α 蛋白的动力学或核定位或 26 S 蛋白酶体活性。然而，雷公藤甲素被发现可以增加 HIF-1α mRNA 的水平。 U不出所料，雷公藤甲素诱导的 HIF-1α 蛋白似乎失去了转录活性，其靶基因（包括 VEGF、BNIP3 和 CAIX）的 mRNA 水平降低就证明了这一点。 VEGF 蛋白分泌减少、大鼠主动脉环芽生长减少以及缺氧反应元件驱动的荧光素酶报告基因的抑制表达进一步强化了该结果。此外，HIF-1α的沉默部分阻止了雷公藤甲素引发的细胞毒性和细胞凋亡。结论：有效诱导 HIF-1α 蛋白参与其细胞毒性，并抑制 HIF-1 转录活性，表明雷公藤甲素作为抗癌药物具有巨大的治疗潜力。同时，我们的数据进一步强调了 HIF-1α 在未解决的性质或条件下发挥作用的可能性。