双酚 A 通过 YAP/TAZ-铁蛋白自噬轴诱导胎盘铁死亡和胎儿生长受限。
摘要来源：Free Radic Biol Med。 2024 年 2 月 1 日；211:127-144。 Epub 2023 年 12 月 14 日。PMID：38103660
摘要作者：孙亚楠、沙梦涵、于勤、肖娟、李伟、李淑芳、陈素华
文章所属单位：孙亚楠
摘要：妊娠期间接触双酚 A (BPA) 会导致胎儿生长受限 (FGR)，但其潜在机制仍不清楚。在这里，我们发现 FGR 患者的尿液、血清和胎盘中 BPA 含量较高；同时，在 FGR 胎盘中观察到滋养层铁死亡，表现为细胞内铁积累、抗氧化分子受损和脂质过氧化产物增加。为了研究铁死亡在胎盘和胎儿生长中的作用，进行了 BPA 刺激d 体内和体外。妊娠期间接触 BPA 与小鼠的 FGR 相关；此外，它还能诱导小鼠胎盘和人胎盘滋养层的铁死亡。用铁死亡抑制剂铁蛋白-1 (Fer-1) 进行预处理可减轻 BPA 诱导的氧化损伤和细胞死亡。值得注意的是，BPA 降低了 Yes 相关蛋白 (YAP) 和具有 PDZ 结合基序的转录共激活因子 (TAZ) 的滋养层表达，从而调节组织生长和器官大小。 YAP 或 TAZ siRNA 增强了 BPA 诱导的铁死亡，表明滋养层铁死亡依赖于 BPA 刺激后 YAP/TAZ 的下调。一致地，FGR 胎盘中 YAP/TAZ 的蛋白水平也降低。进一步的结果表明，沉默 YAP/TAZ 通过自噬促进 BPA 诱导的铁死亡。自噬抑制剂氯喹 (CQ) 预处理可减轻 BPA 诱导的滋养层铁死亡。在 FGR plac 中观察到铁蛋白自噬，即铁蛋白 (FTH1) 的自噬降解恩塔斯。同样，BPA 降低胎盘滋养层中 FTH1 的蛋白水平。用铁螯合剂去铁敏 (DFO) 和 NCOA4（一种自噬货物受体） siRNA 进行预处理，削弱了暴露于 BPA 后滋养层细胞的铁死亡，表明自噬通过降解铁蛋白介导 BPA 刺激的滋养层细胞的铁死亡。总之，铁死亡是 BPA 相关 FGR 和滋养层损伤的特征；铁死亡的调控涉及YAP/TAZ-自噬-铁蛋白轴。