β-七叶皂苷通过抑制胆管癌中的 GSK3β/β-catenin 通路逆转多药耐药性。
摘要来源：World J Gastroenterol。 2015 年 1 月 28 日；21(4):1148-57。 PMID：25632187
摘要作者：黄桂丽、沉冬艳、蔡成福、张秋艳、任红月、陈庆熙
文章所属单位：桂丽黄
摘要：目的：开发一种安全有效的胆管癌（CCA）化疗药物。
方法：联合用药实验观察β-七叶皂苷联合化疗对CCA细胞的影响。 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯采用溴化尼尔四唑法测定β-七叶皂苷和常见化疗药物对人CCA细胞（QBC939、Sk-ChA-1和MZ-ChA-1）增殖的影响。采用免疫细胞化学法检测P-糖蛋白(P-gp)蛋白的表达。荧光素酶报告基因测定用于检测Wnt/β-连环蛋白通路的激活。通过蛋白质印迹进一步证实P-gp、pS9-GSK3β、pT216-GSK3β、GSK3β、β-catenin和p-β-catenin的蛋白水平。
结果：β-七叶皂苷显着增强 QBC939 和 QBC939/5-氟尿嘧啶 (5-FU) 细胞对 5-FU、硫酸长春新碱 (VCR) 或丝裂霉素 C 的药物敏感性与单独使用任一药物相比（P<0.05）。此外，β-七叶皂苷(20μmol/L)与5-FU、VCR联用具有协同作用，联用指数<1。进一步研究发现β-七叶皂苷可下调P-gp mRNA和蛋白表达。此外，β-七叶皂苷诱导GSK3βTyr-216 的磷酸化和 Ser-9 的去磷酸化，导致 β-catenin 的磷酸化和降解。有趣的是，Wnt3a诱导的GSK3β/β-连环蛋白途径的激活导致P-gp上调，而β-七叶皂苷有效地消除了P-gp的表达，表明β-七叶皂苷以GSK3β依赖性方式下调P-gp表达。
结论：β-七叶皂苷是 P-gp 依赖性多药耐药性的有效逆转剂，并且可能会实现上述效果通过抑制 GSK3β/β-catenin 通路，从而提出了开发 CCA 联合药物的有前景的策略。