维生素 C 使三阴性乳腺癌对 PI3K 抑制疗法敏感。
摘要来源：Theranostics。 2021；11(8):3552-3564。 Epub 2021 年 1 月 20 日。PMID：33664847
摘要作者：Sushmita Mustafi、Vladimir Camarena、Rehana Qureshi、David W Sant、Zachary Wilkes、Daniel Bilbao、Joyce Slingerland、Susan B Kesmodel、王高峰
文章隶属关系：Sushmita Mustafi
摘要：PI3K 抑制剂（例如 buparlisib）的临床使用一直受到有效剂量毒性的困扰。本研究的目的是确定维生素 C（一种有效的表观遗传调节剂）是否可以改善突变三阴性乳腺癌 (TNBC) 的治疗结果并减少 Buparlisib 的剂量。通过 EC 测量、细胞凋亡测定、克隆形成测定和小鼠异种移植测定来评估 TNBC 细胞对 buparlisib 的耐受性。采用蛋白质印迹、免疫荧光、RNA 测序和基因沉默等分子方法作为实验工具。低剂量的 buparlisib 与维生素 C 一起治疗可诱导细胞凋亡并抑制 TNBC 细胞的生长。通过口服给药的维生素 C 使亚治疗剂量的 buparlisib 能够抑制 TNBC 异种移植物的生长并显着阻止小鼠的转移。我们发现，buparlisib 和维生素 C 通过增强去甲基化酶 KDM5 的核转位，并作为促进 KDM5 介导的 H3K4 去甲基化的辅助因子，协同减少组蛋白 H3K4 甲基化。维生素 C 以 KDM5 依赖性方式抑制 PI3K 通路中基因的表达，例如 AKT2 和 mTOR。维生素 C 和 buparlisib 协同阻断 AKT 磷酸化。 KDM5 的抑制很大程度上消除了 ef维生素C对TNBC细胞对buparlisib反应的影响。此外，维生素 C 和 buparlisib 联合治疗改变了基因的表达，包括 PCNA 和 FILIP1L，这些基因对癌症生长和转移至关重要。维生素 C 可用于减少产生治疗效果所需的 buparlisib 剂量，这可能是缓解患者的剂量依赖性副作用。