通过调节神经酰胺代谢增强大麻素诱导的套细胞淋巴瘤细胞毒性。
摘要来源：Mol Cancer Res。 2009 年 7 月；7(7):1086-98。 PMID：19609004
摘要作者：Kristin Gustafsson、Birgitta Sander、Jacek Bielawski、Yusuf A Hannun、Jenny Flygare
摘要：经治疗后，套细胞淋巴瘤 (MCL) 细胞中的神经酰胺水平升高大麻素。在这里，我们使用稳定的内源性大麻素类似物 R(+)-甲烷酰胺 (R-MA) 研究了 MCL 细胞系 Rec-1 中神经酰胺积累的途径。我们进一步干扰神经酰胺转化为促进细胞生长的鞘脂。 R-MA 处理导致神经酰胺种类 C16、C18、C24 和 C(24:1) 水平增加，以及神经酰胺合酶 (CerS) 3 和 6 的转录诱导。使用 SR141716A 可以减弱这种影响，与大麻素受体 1 (CB1) 具有高亲和力。使用 Win-55,212-2 证实了 CB1 介导的 CerS3 和 CerS6 mRNA 诱导。使用小干扰 RNA 同时沉默 CerS3 和 CerS6 消除了 R-MA 诱导的 C16 和 C24 积累。抑制从头神经酰胺途径中的丝氨酸棕榈酰转移酶、CerS 和二氢神经酰胺去饱和酶中的任一种酶可逆转 R-MA 处理诱导的神经酰胺积累和细胞死亡。为了增强细胞毒性作用，R-MA、鞘氨醇激酶-1 和葡萄糖神经酰胺合酶，分别将神经酰胺转化为促增殖鞘脂鞘氨醇-1-磷酸和葡萄糖神经酰胺的酶受到抑制。使用抑制剂或小干扰 RNA 抑制任一酶都会增强 R-MA 治疗诱导的活力下降、细胞死亡诱导和神经酰胺积累。我们的研究结果表明，R-MA 通过 CB1 介导的 de 上调诱导 MCL 细胞死亡新神经酰胺合成途径。此外，这是第一项通过调节神经酰胺代谢来增强大麻素细胞毒性作用的研究。