姜黄素通过一种既不需要 ATP 结合也不需要核苷酸结合域二聚化的新机制打开囊性纤维化跨膜电导调节通道。
摘要来源：J Biol Chem。 2007 年 2 月 16 日；282(7)：4533-44。 Epub 2006 年 12 月 18 日。PMID：17178710
摘要作者：Wei Wang、Karen Bernard、Ge Li、Kevin L Kirk
文章所属单位：生理学和生物物理学系以及格雷戈里·弗莱明·詹姆斯囊性纤维化研究中心，阿拉巴马大学伯明翰分校，伯明翰，阿拉巴马州 35294，美国。 [email protected]
摘要：囊性纤维化跨膜电导调节器（CFTR）氯离子通道是跨上皮细胞盐转运的重要介质。通道开放通常需要 ATP 与机器人结合h 核苷酸结合域 (NBD)、两个 NBD 可能的二聚化以及 R 域的磷酸化。磷酸化如何控制通道门控尚不清楚。 CFTR基因功能丧失突变导致囊性纤维化；因此，人们对改善突变体 CFTR 功能的化合物非常感兴趣。在这里，我们研究了姜黄素（姜黄中的一种天然化合物）激活 CFTR 的机制。姜黄素通过一种既不需要 ATP 也不需要第二个核苷酸结合域 (NBD2) 的新机制打开 CFTR 通道。因此，该化合物可有效激活正常 ATP 依赖性门控模式有缺陷的 CF 突变通道（例如 G551D 和 W1282X），包括缺乏 NBD2 的通道。姜黄素对 NBD2 缺失突变体的刺激受到 ATP 与 NBD1 结合的强烈抑制，这表明 NBD1 可能是一个激活位点。长时间暴露于该化合物后，姜黄素的激活变得不可逆转h 在没有任何激动剂的情况下动态门控持续激活的通道。尽管姜黄素激活 CFTR 既不需要 ATP 结合，也不需要两个 NBD 的异二聚化，但它强烈依赖于蛋白激酶 A 先前的通道磷酸化。姜黄素是 CFTR 门控的有用功能探针，可通过规避 ATP 结合的正常要求来打开突变体通道和NBD异二聚化。姜黄素激活的磷酸化依赖性表明，R 结构域可以调节通道开放，而不影响 ATP 与 NBD 的结合或其异二聚化。